CSWOG动态CSWOG Dynamics

   中华医学会肿瘤学分会年会淋巴瘤专场暨POST-ASCO/POST-LUGANO淋巴瘤会议于6月27日举行，专场会议由中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）承办，由林桐榆、朱军、石远凯、马军、高子芬教授担任主席。

   复旦大学附属肿瘤医院郭晔副教授进行了题为“滤泡性淋巴瘤治疗进展——新药研究”的报告。

抗体类药物

    新型抗CD20单抗

    2012年发表于《血液》（Blood）的一项研究入组了112例接受过利妥昔单抗治疗的滤泡淋巴瘤（FL）患者（中位年龄60岁），47%的患者具有高FL国际预后指数（IPI）评分，接受Ofatumumab 500mg或1000mg，总体缓解率（ORR）为11%，中位无进展生存（PFS）期为5.8个月，其中Ofatumumab对利妥昔单抗联合化疗患者的解救能力较差，这不同于在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的疗效，可能因为CLL中补体依赖的细胞毒（CDC）作用较强。

    Obinutuzumab（GA101）的Fc段经基因工程处理后与CD20受体的结合力更强，可提高抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）作用，而CDC作用减弱。GAUGUIN Ⅱ期研究显示对复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者，高剂量组（1600/800mg）ORR明显高于低剂量组（55%vs17%），PFS延长。在2012年欧洲血液病学会（EHA）年会上报告的一项研究在利妥昔单抗经治患者中比较利妥昔单抗和obinutuzumab诱导维持治疗的效果， obinutuzumab组缓解率提高约10%，但未转化为生存优势。对利妥昔单抗敏感的患者，obinutuzumab治疗并不具优势，且由于对CD20受体的亲和力更强，输液相关副作用会较大，但整体耐受性尚可。在2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了一项多中心Ⅲ期临床研究，纳入413名利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤患者，试验组苯达莫司汀联合obinutuzumab 并以obinutuzumab维持治疗，对照组以苯达莫司汀单药治疗，两组毒副作用无明显差别，缓解率未显示明显差异（69.2%vs63%），但主要研究终点PFS有显著差别（未达到vs14.9个月，P=0.0001）。生存曲线在6个月以后分离，提示诱导治疗阶段可以考虑单药治疗，随后可再行联合治疗。

    其他B细胞抗原单抗

    CD22单抗Epratuzumab和CD80单抗Galiximab，对复发难治患者，可与利妥昔单抗联合治疗获得较好的缓解率，但单药疗效有限。

    抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC）

     在2015年ASCO会议上报告了CD79b单抗药物偶联物polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗治疗复发难治FL的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，高剂量组（2.4mg/kg）较低剂量组（1.8mg/kg）缓解率高，但PFS无差别。

免疫治疗药物

    免疫调节衍生物（immunomodulatory derivatives，IMID）

    已有试验显示来那度胺与利妥昔单抗联合治疗，可使复发难治FL患者缓解率明显提高。2014年发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志的一项研究应用利妥昔单抗联合来那度胺（R²方案）一线治疗45例惰性FL患者，ORR为98%，毒副作用较小。RELEVAVCE研究将在1000例FL患者中比较R²方案（R²维持）和利妥昔单抗联合化疗（利妥昔单抗维持）一线治疗的效果。

    免疫检查点抑制剂：PD-1及PD-L1抑制剂

    2014年发表于Lancet Oncol的一项研究显示，32例既往对利妥昔单抗敏感的FL复发患者，接受利妥昔单抗联合PD-1抑制剂pidilizumab，ORR达66%，完全缓解（CR）率为52%，显示其可能为治疗的研究方向。

小分子抑制剂

    BTK抑制剂

    Ibrutinib在FL的Ⅰ期研究显示≥2.5mg/kg/d和≥5mg/kg/d治疗均可获得≥55%的缓解率。Ibrutinib 560mg/d治疗40例复发难治FL的Ⅱ期研究显示72%的患者有肿瘤缩小，分层分析显示对利妥昔单抗耐药的患者缓解率较低，是否Ibrutinib与利妥昔单抗有交叉耐药，或利妥昔单抗改变了BCR的信号转导通路，值得进一步研究。Ibrutinib单药治疗FL不是很好的方向。

    PI3K抑制剂

    2014年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的一项研究应用PI3K-δ抑制剂idelalisib治疗对烷化剂和利妥昔单抗均耐药的惰性淋巴瘤患者，ORR为57%，中位缓解持续期为12.5个月，且毒副反应可耐受。其他PI3K抑制剂duvelisib、buparlisib、copanlisib都在研究中。

结语

    FL的新药研究是一个热门话题，可能扩充至一线治疗。但对于复发难治性疾病，自体或异体移植仍然是重要的治疗手段。对于不适合移植或移植失败的患者，迫切需要进行新药的比较、序贯或联合的研究。对于FL这一不可治愈性疾病，目前的研究方向致力于避免使用化疗的治疗策略，但靶向治疗并不代表没有毒性。

本文转自：《中国医学论坛报》“壹生”APP平台